10月30日，北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳中心研究團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)轉(zhuǎn)化研究雜志》（American Journal of Translational Research）發(fā)表題目為《Metabolic and biophysical study of the MFN2Ile213Thr mutant causing Hereditary Motor and Sensory Neuropathy (HMSN)》的文章，文章由包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院、河北省石家莊市婦產(chǎn)醫(yī)院和本院在內(nèi)的三家醫(yī)院科研人員合作共同完成，文章共同為遺傳中心胡華瑩博士。
Charcot-Marie-Tooth (CMT) 2A病是一種遺傳性軸突神經(jīng)病變，由MFN2致病變異引起，該基因在線粒體動(dòng)力學(xué)和鈣信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。然而，MFN2缺損與周?chē)窠?jīng)漸進(jìn)性壞死的機(jī)制尚不清楚。本文主要從多個(gè)角度對(duì)1例CMT2A患者進(jìn)行分析。對(duì)招募的病例進(jìn)行臨床和病理評(píng)估。隨后進(jìn)行Sanger測(cè)序和全外顯子組測(cè)序(WES)進(jìn)行基因檢測(cè)。為了揭示識(shí)別出的變異引起的細(xì)胞代謝改變，本研究還在HEK293細(xì)胞中建立并轉(zhuǎn)染質(zhì)粒載體，通過(guò)液相色譜結(jié)合四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC Q-TOF MS)分析細(xì)胞代謝產(chǎn)物。此外，我們還完成了3D結(jié)構(gòu)建模和分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬，以研究變異的分子內(nèi)影響。根據(jù)我們的結(jié)果，先證者的臨床和神經(jīng)病理表現(xiàn)符合CMT的診斷。通過(guò)遺傳分析鑒定了致病變異MFN2: c.638T>C (p.Ile213Thr)。此外，代謝途徑富集結(jié)果表明，該變異顯著影響鞘脂和甘油磷脂的代謝。MD分析表明，該變異削弱了MFN2對(duì)GTP的結(jié)合能力。綜上所述，我們的研究為MFN2突變體影響細(xì)胞代謝的潛在機(jī)制提供了初步線索，并為理解MFN2突變體對(duì)細(xì)胞和分子的影響提供了一個(gè)新的視角。
圖一 家系的臨床和病理相關(guān)資料
圖二 本研究中檢出的MFN2基因變異
圖三 MFN2基因變異體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果
圖四 3D結(jié)構(gòu)建模和分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果
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